曲贝替定(YONDELIS)的说明书

曲贝替定(YONDELIS)是一种抗肿瘤的化学药物，适用于既往接受过蒽环类药物治疗的不可切除或转移性脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤患者。2007年曲贝替定被欧盟批准用于治疗软组织肉瘤并于2015年获得美国药监局FDA批准上市。曲贝替定就他拉唑帕利的适应症、用法用量、副作用、禁忌、临床疗效等进行了详细说明。

(一)适应症

适用于既往接受过蒽环类药物治疗的不可切除或转移性脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤患者。

曲贝替定(YONDELIS)

(二)用法用量

1.推荐剂量

(1)推荐剂量为1.5mg/m²，每21天通过中心静脉输注一次，每次24小时，直至病情恶化或出现不可接受的毒性反应。

(2)中度肝功能损害患者(胆红素水平高于正常值上限的1.5倍至3倍，谷草转氨酶(AST)或谷丙转氨酶(ALT)低于正常值上限的8倍)的推荐剂量为0.9mg/m²。重度肝功能损害患者(胆红素水平高于正常值上限的3倍，且谷草转氨酶和谷丙转氨酶高于正常值上限的8倍)禁用曲贝替定。

2.药前治疗

每次服用曲贝替定前30分钟，静脉注射地塞米松20mg。

3.不良反应的剂量调整

以下情况永久停用曲贝替定：

(1)需要延迟给药超过3周的持续不良反应。

(2)肝功能正常的患者服用1.0mg/m²的曲贝替定后，或原有中度肝功能损害的患者服用0.3mg/m²的曲贝替定后，出现需要减量的不良反应。

(3)严重肝功能障碍：肝功能基线正常的患者，胆红素为正常值上限的2倍，谷草转氨酶或谷丙转氨酶为正常值上限的3倍，碱性磷酸酶低于前一治疗周期正常值上限的2倍。

(4)加重原有中度肝功能损害患者的肝功能异常。

(5)毛细血管渗漏综合征。

(6)横纹肌溶解症。

(7)提示心肌病的3级或4级心脏不良事件(AE)，或射血分数降至正常值下限以下的受试者。

针对不良反应的建议剂量调整方案见表1。一旦减少了曲贝替定的剂量，在随后的治疗周期中就不应再增加剂量。

表1：建议剂量调整

曲贝替定的推荐起始剂量和减量剂量见表2：

表2:推荐起始剂量和剂量减量

*包括胆红素大于正常值上限的1至1.5倍，以及任何谷草转氨酶或谷丙转氨酶的患者。

**包括胆红素水平高于正常值上限1.5倍至3倍，且谷草转氨酶和谷丙转氨酶低于正常值上限8倍的患者。

4.准备

曲贝替定是一种细胞毒性药物，请遵循适用的特殊处理和处置程序¹。

(1)使用无菌技术将20mL注射用无菌水注入小瓶中，摇动小瓶直至完全溶解，重组溶液为无色或淡棕黄色的透明液体，含0.05mg/mL曲贝替定。

(2)在进一步稀释前检查是否有颗粒物和变色，如发现颗粒或变色，请丢弃小瓶。

(3)复溶后立即提取计算体积的曲贝替定，并用500mL0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液进一步稀释，切勿将曲贝替定与其他药物混合。

(4)重新配制冻干粉后30小时内，丢弃剩余溶液。

(5)曲贝替定稀释溶液与I型无色玻璃瓶、聚氯乙烯(PVC)和聚乙烯(PE)袋和管、聚乙烯(PE)和聚丙烯(PP)混合物袋、聚醚砜(PES)在线过滤器、钛、铂或塑料端口、硅胶和聚氨酯导管以及接触面由PVC、PE或PE/PP制成的泵兼容。

5.管理

(1)使用带有0.2微米聚醚砜(PES)在线过滤器的输液器，在24小时内通过中心静脉输注重新配制的稀释溶液，以降低接触溶液配制过程中可能引入的偶然病原体的风险。

(2)在初次复溶后30小时内完成输注，丢弃任何未使用的复溶的药物或输液。

(三)适用人群

成人。妊娠期、哺乳期女性，以及老人和儿童患者在医生指导下用药。

(四)禁忌

已知对曲贝替星严重过敏(包括过敏性休克)的患者禁用曲贝替定。

(五)副作用

1.最常见的不良反应(≥20%)

恶心、疲劳、呕吐、便秘、食欲下降、腹泻、外周水肿、呼吸困难和头痛。

2.最常见的3-4级实验室异常(≥5%)

中性粒细胞减少症、丙氨酸转氨酶(ALT)、血小板减少症、贫血、谷草转氨酶和肌酸磷酸激酶升高。

(六)注意事项

1.粒细胞减少性脓毒症

曲贝替定可能会导致中性粒细胞败血症，包括致命病例。在每次服用曲贝替定之前评估中性粒细胞计数，并在整个治疗周期内定期评估，根据不良反应的严重程度暂停给药或减少剂量。

2.横纹肌溶解

曲贝替定可导致横纹肌溶解症和肌肉骨骼毒性。在每次服用曲贝替定之前评估肌酸磷酸激酶水平，根据不良反应的严重程度暂停给药、减少剂量或永久停药。

3.肝毒性

使用曲贝替定可能会出现肝毒性，包括肝功能衰竭。在每次服用曲贝替定之前评估肝功能，并根据原有肝功能损害的潜在严重程度按临床指征进行评估。根据肝功能异常的严重程度和持续时间，通过暂停给药、减少剂量或永久停药来处理肝功水平升高。

4.心肌病

曲贝替定可能会导致心肌病，包括心力衰竭、充血性心力衰竭、射血分数下降、舒张功能障碍或右心室功能障碍。在开始给药之前，通过超声心动图(ECHO)或多导采集(MUGA)扫描评估射血分数，之后每隔2至3个月评估一次，直至停药，根据不良反应的严重程度停用曲贝替定。

5.毛细血管渗漏综合征

可能发生药物外渗，导致组织坏死，需要清创，组织坏死的症状可在外渗后一周以上出现，目前尚无针对曲贝替定外渗的特效解毒剂，只能通过中心静脉注射曲贝替定。

6.外渗导致组织坏死

可能发生曲贝替定外渗，导致组织坏死，需要清创。组织坏死的证据可在外渗后一周以上出现。目前尚无针对曲贝替定外渗的特效解毒剂。通过中心静脉注射曲贝替定。

7.胚胎-胎儿毒性

根据其作用机制，孕妇服用曲贝替定可对胎儿造成伤害，建议具有生育能力的女性在治疗期间和最后一次服用曲贝替定后至少2个月内采取有效的避孕措施。建议有生育能力女性伴侣的男性在治疗期间和最后一次服用曲贝替定后至少5个月内采取有效的避孕措施。

(七)治疗效果

1.试验设计

在一项随机、开放标签、主动对照试验中，比较了曲贝替定1.5mg/m²与达卡巴嗪1000mg/m²静脉输注(20至120分钟)的治疗效果。疗效指标为研究者评估的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)。

2.试验结果

曲贝替定的中位无进展生存期为4.2个月，显着长于达卡巴嗪1.5个月，曲贝替定总生存期(OS)13.7个月，缓解持续时间(DOR)6.9个月。

(八)药物相互作用

1.细胞色素CYP3A抑制剂的作用

曲贝替定与强CYP3A抑制剂酮康唑联合给药会使曲贝特林的全身暴露量增加66%。服用曲贝替定的患者避免使用强CYP3A抑制剂(如口服酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、克拉霉素、泰利霉素、茚地那韦、洛匹那韦、利托那韦、博西普韦、奈非那韦、沙奎那韦、泰拉普韦、奈法唑酮、康尼伐坦)。如果必须使用短期(即少于14天)强CYP3A抑制剂，请在输注曲贝替定一周后使用强CYP3A抑制剂，并在下次输注曲贝替定前一天停用该抑制剂。

2.细胞色素CYP3A诱导剂的作用

曲贝替定与CYP3A强诱导剂利福平联合用药会使曲贝替定的全身暴露量减少31%，服用曲贝替定的患者应避免使用强CYP3A诱导剂(如利福平、苯巴比妥、圣约翰草)。

(九)储存条件

将小瓶存放在2°C至8°C的冰箱中，曲贝替定是一种细胞毒性药物，请遵循适用的特殊处理和处置程序。

【温馨提示】：部分商品说明书更换频繁，请以商品实物为准。